Tháng 9/1939, chiến tranh thế giới thứ hai bùng nổ. Ở Ðông Dương, thực dân Pháp thi hành chính sách cai trị thời chiến rất phản động trên các lĩnh vực. Bên cạnh đó, chúng còn điên cuồng tiến công, chĩa mũi nhọn vào Ðảng Cộng sản và thẳng tay đàn áp phong trào cách mạng của nhân dân ta, làm cho đời sống của người dân rơi vào tình trạng vô cùng cực khổ. Tháng 9/1940, phát xít Nhật nhảy vào xâm lược Đông Dương, thực dân Pháp nhanh chóng đầu hàng và cấu kết với Nhật để thống trị và đàn áp các phong trào yêu nước của chúng ta. Sự cấu kết của thực dân Pháp và phát xít Nhật đã đẩy nhân dân ta vào cảnh một cổ hai tròng, chịu hai tầng áp bức, bóc lột chủ nghĩa đế quốc, thực dân. Vì vậy, mâu thuẫn giữa dân tộc ta với thực dân Pháp và phát xít Nhật diễn ra ngày càng gay gắt.
Ảnh hưởng của chiến tranh thế giới thứ hai cùng với chính sách cai trị, khủng bố của thực dân Pháp đã đặt ra cho Đảng ta nhiều vấn đề cần phải giải quyết. Vì vậy, Hội nghị lần thứ 6 của Ban Chấp hành Trung ương Ðảng (11/1939), diễn ra tại Bà Ðiểm (Hóc Môn - Gia Ðịnh) đã kịp thời chuyển hướng chỉ đạo thực hiện đường lối chiến lược và sách lược cách mạng dân tộc dân chủ của nhân dân ta. Hội nghị xác định nhiệm vụ chiến lược của cách mạng vẫn là chống đế quốc và chống phong kiến, trong đó, nhiệm vụ chóng đế quốc được đưa lên làm nhiệm vụ hàng đầu, cấp bách của các dân tộc Ðông Dương. Đây là bước phát triển mới, bước chuyển hướng và quay trở về với tư tưởng ban đầu được đề ra trong Cương lĩnh Chính trị đầu tiên của Đảng do đồng chí Nguyễn Ái Quốc soạn thảo. Hội nghị đánh dấu bước chuyển hướng quan trọng của đường lối do Đảng lãnh đạo, đã phát huy tinh thần độc lập, tự chủ, sáng tạo về phương pháp cách mạng, tập trung mũi nhọn vào đế quốc và tay sai, chuẩn bị các điều kiện, lực lượng cho khởi nghĩa giành độc lập dân tộc. Sau Hội nghị, nội dung Nghị quyết được phổ biến, tuyên truyền, tạo nguồn động lực cho phong trào cách mạng ở các địa phương trên cả nước, trong đó nổi bật ở Nam Kỳ diễn ra ngày càng mạnh mẽ.
Từ tháng 7 đến tháng 10/1940, trước sự phát triển không ngừng của các phong trào đấu tranh của quần chúng, Ðảng bộ Nam Kỳ liên tiếp tổ chức nhiều cuộc họp để bàn chủ trương kịp thời lãnh đạo các tầng lớp nhân dân chuẩn bị khởi nghĩa vũ trang. Ðến đầu tháng 11/1940, phong trào cách mạng ngày càng sôi sục và lên cao, Xứ ủy Nam Kỳ đã quyết định phát động toàn Nam Kỳ nổi dậy đánh đổ chính quyền thuộc địa, giành chính quyền về tay nhân dân vào đêm 22, rạng sáng ngày 23/11/1940. Trong thời điểm đó, Hội nghị Trung ương Ðảng họp tại Ðình Bảng (6 đến 9 tháng 11/1940) đã thảo luận và quyết định hai vấn đề:
Thứ nhất, duy trì lực lượng trong cuộc khởi nghĩa Bắc Sơn, thành lập những đội du kích dùng hình thức “vũ trang công tác”, phát triển cơ sở cách mạng, tiến tới thành lập căn cứ địa cách mạng…
Thứ hai, chỉ thị cho xứ ủy Nam kỳ hoãn ngay cuộc khởi nghĩa vì chưa đủ điện kiện đảm bảo cho cuộc khởi nghĩa thắng lợi. Đồng chí Phan Ðăng Lưu được giao trách nhiệm truyền đạt chủ trương này, nhưng quyết định hoãn cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ không kịp thực hiện, khi đồng chí Phan Ðăng Lưu về tới Sài Gòn thì lệnh khởi nghĩa đã ban hành tới các địa phương, cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ vẫn nổ ra theo dự kiến với khí thế mạnh mẽ và quy mô lớn chưa từng có.
Hầu hết các tỉnh ở Nam Kỳ, quần chúng nổi dậy đấu tranh dũng cảm chống chính quyền thực dân, phong kiến diễn ra vô cùng mạnh mẽ. Tại tỉnh Mỹ Tho khởi nghĩa diễn ra vô cùng quyết liệt ở nông thôn và thành phố. Lực lượng vũ trang và quần chúng đã nổi dậy tiến công địch ở các xã, tập kích nhiều đồn bốt, làm cho chính quyền của địch ở một số xã, quận hoang mang tan rã. Chính quyền cách mạng được thành lập, thực hiện những cải cách dân chủ dân sinh trong nhân dân địa phương, bảo vệ trị an, lập tòa án công khai xét xử bọn phản động. Lần đầu tiên, lá cờ đỏ sao vàng năm cánh xuất hiện trong khởi nghĩa, phấp phới tung bay trước trụ sở ủy ban cách mạng một số xã, quận ở hai tỉnh Mỹ Tho và Vĩnh Long.
Trước khí thế và sự phát triển mạnh mẽ của cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ, thực dân Pháp đã tập trung lực lượng khủng bố khốc liệt, đàn áp vô cùng dã man, nhất là những nơi lập chính quyền cách mạng như Mỹ Tho…Trong hơn một tháng, gần 6000 người bị bắt, hàng ngàn người bị giết, nhiều hình thức giam cầm tra tấn tàn bạo và thảm sát dã man hàng loạt đã diễn ra. Nhiều làng mạc bị ném bom, đốt phá. Nhiều đảng viên cộng sản và một số đồng chí lãnh đạo của Đảng bị địch bắt trước và trong thời gian khởi nghĩa đã lập tức bị xử bắn ngay sau đó. Do chưa hội đủ những điều kiện chủ quan và khách quan chín muồi, cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ chỉ diễn ra trong một thời gian ngắn và rơi vào thất bại. Song, đây là cuộc khởi nghĩa vũ trang có phạm vi rộng nhất và mức độ quyết liệt nhất kể từ khi thực dân Pháp xâm lược nước ta. Nó là tiếng súng báo hiệu, là bước đầu đấu tranh bằng vũ lực và kết hợp chính trị, quân sự của các dân tộc Đông Dương. Cuộc khởi nghĩa đã thể hiện sức mạnh quật khởi và tinh thần chiến đấu anh dũng của nhân dân các tỉnh Nam Bộ trong cuộc đấu tranh chống lại kẻ thù dưới sự lãnh đạo của Ðảng.
Đồng thời, cuộc khởi nghĩa đã để lại cho Đảng ta những kinh nghiệm quý báu về thời cơ cách mạng, về xây dựng lực lượng các mạng, về tinh thần, sức mạnh của khối đại đoàn kết toàn dân tộc, bài học về phối hợp địa phương với cả nước, về nghệ thuật giành và giữ chính quyền nhân dân, về nâng cao vai trò và lãnh đạo của Đảng, xây dựng được hệ thống tổ chức quần chúng rộng khắp góp phần đưa cuộc kháng chiến tiến lên.
Khởi nghĩa Nam Kỳ là sự kiện lịch sử vô cùng quan trọng của dân tộc ta, cuộc khởi nghĩa thể hiện tinh thần sáng tạo, đôc lập, tự chủ của nhân dân Việt Nam, tạo điều kiện, chuẩn bị tiền đề cần thiết cho cuộc khởi nghĩa. Qua đó, nhân dân ta ngày càng thêm tin tưởng vào Đảng, vào con đường mà Chủ tịch Hồ Chí Minh đã lựa chọn. Nhân dịp tiến tới kỷ niệm 79 năm ngày Nam Kỳ khởi nghĩa (23/11/1940 - 23/11/2019), nối tiếp truyền thống đấu tranh, xây dựng và phát triển dưới sự lãnh đạo của Đảng; toàn Ðảng, toàn quân, toàn dân ta cần phải vận dụng và phát huy hơn nữa những bài học kinh nghiệm đã được đúc kết trong cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ, nâng cao năng lực lãnh đạo và sức chiến đấu trong tổ chức của mình, tiếp tục thi đua, phát huy tinh thần phấn đấu vươn lên thực hiện và hoàn thành tốt nhiệm vụ xây dựng và bảo vệ tổ Quốc Việt Nam bền vững./.