Với tài năng, phẩm chất và trí tuệ của mình, năm 1921 khi còn là sinh viên, ông đã tham gia rất tích cực vào các phong trào yêu nước của học sinh, sinh viên. Ông cùng với Giáo sư Nguyễn Khánh Toàn soạn thảo diễn văn nhằm vạch trần chính sách áp bức, bất công của thực dân Pháp. Đến năm 1926, ông tốt nghiệp Cao đẳng Sư phạm Hà Nội (còn gọi là Trường Cao đẳng Sư phạm Đông Dương) và cử đi dạy học ở Trường Trung học Sisovath (Campuchia) nhằm cách li với phong trào kháng Pháp ở Việt Nam. Tuy nhiên tại đây ông đã viết một số tờ báo bằng tiếng Pháp tuyên truyền lòng yêu nước, tinh thần đoàn kết giữa hai dân tộc Việt Nam -Campuchia và lòng căm thù thực dân Pháp. Vì thế sau hai năm ông bị thải hồi về nước với lý do vô kỷ luật và dạy sai chương trình.
Năm 1931- 1928, về lại Sài Gòn, ông đi dạy ở một số trường tư thục: Huỳnh Khương Ninh, Huỳnh Công Phát, An Nam học đường. Do có tư tưởng yêu nước nên ông đã bị cấm không được dạy học ở Sài Gòn. Và năm 1932, ông trở về Hà Nội và dạy học ở Trường tư thục Gia Long; đến năm 1934, ông cùng một số đồng nghiệp sáng lập ra Trường tư thục Thăng Long và làm Hiệu trưởng. Trong thời gian dạy học ông luôn truyền tinh thần yêu nước và tìm cách mở mang trí tuệ cho học sinh của mình, nhiều học trò của ông sau này trở thành cán bộ cao cấp của Đảng, Nhà nước và Quân đội ta.
Sau Tạm ước ngày 14/9/1946, ông được Chủ tịch Hồ Chí Minh cử giải quyết một số việc ở Paris, dự Hội nghị toàn quốc Đảng Xã hội Pháp. Đến tháng 11/1946, ông được cử làm Thứ trưởng rồi Bộ trưởng Ngoại giao. Có thể nói, Hồ Chí Minh với nhãn quan sáng suốt và tài dùng người, đã chọn Giáo sư Hoàng Minh Giám làm công tác ngoại giao, và Giáo sư đã xứng đáng với lòng tin của Bác. Bởi vì, trong hoàn cảnh khó khăn của cách mạng và Nhà nước Việt Nam non trẻ, ông đã có những đóng góp tích cực trong việc kết hợp ngoại giao với quân sự, đoàn kết toàn dân, kết hợp đối nội, đối ngoại và lãnh đạo công tác của Bộ trên An toàn khu Việt Bắc trong thời kỳ kháng chiến chống Pháp. Nhận xét về Giáo sư Hoàng Minh Giám, ông Raoul Salan- Tổng tư lệnh quân đội Pháp ở Bắc Đông Dương nói: “Ông Hoàng Minh Giám là một nhà ngoại giao có tài tranh luận ứng khẩu tại bàn hội nghị, là một mẫu mực về sử dụng tiếng Pháp đạt đến mức tinh tế, thấu tình đạt lý và đối phương chỉ có thể chấp nhận mà không thể phản bác nếu còn muốn thảo nghiêm túc”.
Tháng 8/1955, Bộ Văn hóa thành lập, ông chuyển sang làm ở Bộ Văn hóa và giữ chức vụ Bộ trưởng đầu tiên của nước ta. Ông đã phát triển ngành văn hóa ở các địa phương và các đơn vị sản xuất của miền Bắc Việt Nam trở thành “vũ khí” để cổ vũ, động viên công cuộc xây dựng xã hội chủ nghĩa và thống nhất đất nước. Ông đã quan tâm và chỉ đạo công tác bảo tồn, bảo tàng di sản văn hóa dân tộc, thiết lập các trường văn hóa nghệ thuật, tổ chức các cơ quan nghệ thuật âm nhạc…
Từ năm 1976 đến 1981, ông làm Chủ nhiệm Ủy ban Đối ngoại của Quốc hội Việt Nam khóa VI. Ngoài ra ông còn giữ các vị trí khác cho đến khi ông qua đời (12/01/1995) như: Ủy ban Trung ương Mặt trận Tổ quốc Việt Nam, Chủ tịch đoàn Chủ tịch Ủy ban Việt Nam đoàn kết hữu nghị với nhân dân các nước, Chủ tịch Hội hữu nghị Việt Nam - Indonesia… “Dù đã qua những cương vị khác nhau, ở bất kỳ đâu, tôi cũng cố gắng làm hết sức mình để xứng đáng với lòng tin yêu của Bác Hồ”, đó là lời tự sự của ông viết vào năm 1986.
Nhân kỷ niệm 110 năm ngày sinh của Giáo sư Hoàng Minh Giám (04/11/1904 - 04/11/2014), chúng ta tưởng nhớ đến một tấm gương sáng của trí thức Việt Nam, có học vấn uyên bác, một người thầy giáo mẫu mực, một nhà văn hóa kiệt xuất, một người cộng sản chân chính, một trợ thủ đắc lực của Chủ tịch Hồ Chí Minh trong các hoạt động ngoại giao. Ngày nay, thế hệ trẻ chúng ta nguyện sẽ không ngừng học tập để có một trình độ hiểu biết sâu rộng về đất nước mình, về các nước trên thế giới để đưa Tổ quốc ta tiến lên một nước phồn vinh, dân giàu, nước mạnh, xã hội dân chủ, công bằng, văn minh như lúc sinh thời ông hằng tâm nguyện./.